Awọn oògùn Alzheimer (AD oògùn) awọn oludije: J147, CMS121, CAD31

Pipa lori 07/10/2022 by Dokita Monique kowe ni J147.

" Arun Alzheimer, okunfa ti o wọpọ julọ ti iyawere, jẹ iru iyawere ti o fa iranti, ironu, ati awọn iṣoro ihuwasi. Awọn aami aisan maa n farahan diẹdiẹ ati ki o buru si ni akoko, nikẹhin di àìdá to lati dabaru pẹlu awọn iṣẹ ojoojumọ. Arun Alzheimer jẹ 60% si 80% awọn iṣẹlẹ iyawere. Ati, fun ọpọlọpọ awọn aisan, gẹgẹbi aisan Alzheimer (AD) ati akàn, ọjọ ogbó jẹ ifosiwewe ewu nla julọ. "

1.Kini Alzheimer's ati Geroprotectors (GNPs)
2.Okunfa ti aisan Alzheimer
Awọn oludije 3.Alzheimer's (AD oògùn): J147, CMS121, CAD31
4.Conclusion

1.Kini Alzheimer's ati Geroprotectors (GNPs)

Alzheimer ni idi ti o wọpọ julọ ti iyawere, jẹ iru iyawere ti o fa awọn iṣoro pẹlu iranti, ironu ati ihuwasi. Awọn aami aisan nigbagbogbo dagbasoke laiyara ati ki o buru si akoko, di pupọ to lati dabaru pẹlu awọn iṣẹ ṣiṣe ojoojumọ.Alusaima ká arun awọn iroyin fun 60 ogorun si 80 ogorun ti awọn idibajẹ dementia. Ati ọjọ ogbó ni o pọju okunfa ewu fun ọpọlọpọ awọn aisan, pẹlu arun Alzheimer (AD) ati akàn.

Geroprotectors, o jẹ imọran kan ti o ni imọran lati ni ipa lori idi ti o ti tete ti ogbologbo ati awọn aisan ọjọ-ori, ti o si mu igbesi aye ẹranko pẹ. Iwadi titun Salk ti mọ pe o ti jẹ aami-ara ti o yatọ julọ ti awọn agbo-ogun wọnyi, ti o gba awọn geroneuroprotectors (GNPs), ti o jẹ awọn oludije oògùn AD ati fa fifalẹ ilana igbimọ ni awọn eku.

( 9 21 13 )↗

2.Okunfa ti aisan Alzheimer

Awọn oniwadi gbagbọ pe ko si ọkan kan ti o fa arun Alzheimer. Bawo ni o ṣe gba arun Alzheimer? Arun naa le dagbasoke lati awọn ifosiwewe pupọ, gẹgẹbi jiini, igbesi aye ati agbegbe. Awọn onimo ijinle sayensi ti ṣe idanimọ awọn ifosiwewe ti o mu eewu Alzheimer pọ si. Lakoko ti diẹ ninu awọn ifosiwewe eewu - ọjọ-ori, itan-akọọlẹ ẹbi ati ajogunba - ko le yipada, ẹri ti o nwaye daba pe awọn ifosiwewe miiran le wa ti a le ni ipa.

-Ọjọ ori

Ifosiwewe eewu ti o mọ julọ fun Alzheimer ni ọjọ-ori ti n pọ si, ṣugbọn Alzheimer kii ṣe apakan deede ti ogbo. Lakoko ti ọjọ ori pọ si eewu, kii ṣe idi taara ti Alzheimer's.

Pupọ awọn ẹni-kọọkan ti o ni arun jẹ 65 ati agbalagba. Lẹhin ọjọ-ori 65, eewu Alzheimer jẹ ilọpo meji ni gbogbo ọdun marun. Lẹhin ọjọ-ori 85, eewu naa fẹrẹ to idamẹta kan.

-Awọn itan idile

Ipele pataki miiran ni itanran ẹbi. Awọn ti o ni obi, arakunrin tabi arabirin pẹlu Alzheimer jẹ diẹ sii lati se agbekale arun na. Awọn ilọwu ewu nigbati diẹ ẹ sii ju ọkan ẹbi mọlẹbi ni aisan.

-Genetics (heredity)

Awọn onimo ijinle sayensi mọ awọn jiini ti wa ninu Alzheimer's. Ẹka meji ti awọn Jiini ni ipa bi eniyan ba ndagba aisan: awọn ewu ewu ati awọn jiini ti ajẹmọ.

-Bi ipalara

Ọna asopọ kan wa laarin ọgbẹ ori ati eewu ọjọ iwaju ti iyawere. Daabobo ọpọlọ rẹ nipasẹ didi igbanu ijoko rẹ, wọ ibori rẹ nigbati o ba kopa ninu awọn ere idaraya, ati “imudaniloju isubu” ile rẹ.

Ipele ori-ori

Diẹ ninu awọn ẹri ti o lagbara jùlọ ni iṣeduro iṣọn ara iṣọn si ilera ara. Asopọ yii jẹ ogbon, nitori ọpọlọ ti wa ni itọju nipasẹ ọkan ninu awọn ọna ti o dara julọ ti ara ti awọn ohun elo ẹjẹ, ati ọkàn jẹ idaamu fun fifa ẹjẹ nipasẹ awọn ohun elo ẹjẹ si ọpọlọ.

( 12 24 23 )↗

Awọn oludije 3.Alzheimer's (AD oògùn): J147, CMS121, CAD31

Loni, Alzheimer wa ni iwaju iwaju ti iwadii nipa isedale. Awọn oniwadi n ṣiṣẹ lati ṣii ọpọlọpọ awọn ẹya ti arun Alzheimer ati awọn iyawere miiran bi o ti ṣee. Diẹ ninu ilọsiwaju ti o lapẹẹrẹ julọ ti tan imọlẹ si bi Alzheimer ṣe kan ọpọlọ. Ireti ni oye ti o dara julọ yii yoo yorisi awọn itọju tuntun. Ọpọlọpọ awọn ọna ti o ni agbara lọwọlọwọ wa labẹ iwadi ni kariaye.

Awọn idaniloju pipadanu iwuwo ti 2,4-Dinitrophenol (DNP) ni ara-ara

Ile-ẹkọ ti Neurobiology ti Salk ká bẹrẹ pẹlu awọn kemikali meji ti a rii ninu awọn eweko ti o ti ṣe afihan awọn oogun ti oogun: fisetin, ọja ti o ni agbara ti o ni eso ati eso ẹfọ, ati curcumin, lati inu koriko ti o jẹ koriko. Lati awọn wọnyi, egbe naa ṣajọ mẹta AD oògùn Awọn oludije da lori agbara wọn lati dabobo awọn ẹiyẹ lati ọpọ awọn eewu ti o ni nkan ṣe pẹlu ọpọlọ ogbologbo. Labẹ fihan pe awọn oludije sintetiki mẹta (ti a mọ ni CMS121, CAD31 ati J147), bii fisetin ati curcumin, dinku awọn aami ti molikula ti ogbologbo, bii iyọdajẹ, ati ki o gbooro pọju igba ti awọn eku tabi awọn fo.

Pataki, ẹgbẹ ṣe afihan pe awọn ọna ti o wa ni molulamu ti awọn oludije oògùn AD wọnyi jẹ bakanna bi awọn meji ti o tun ṣe awari ti a ti ṣe ayẹwo ti a ṣe ayẹwo ti o mọ lati fa igbadun ti ọpọlọpọ awọn ẹranko pọ. Fun idi eyi, ti o da lori awọn esi ti awọn iwadi wọn tẹlẹ, egbe naa sọ pe fisetin, curcumin ati awọn oludije oògùn AD mẹta naa ni ibamu pẹlu itumọ ti jije geroneuroprotectors.

Awọn ijinlẹ miiran ti o wa ni laabu n ṣe ipinnu boya awọn orisirisi agbo ogun ni ipa lori awọn ara ti ita ti ọpọlọ. "Ti awọn oloro wọnyi ni awọn anfani fun awọn ọna miiran ti ara, gẹgẹbi mimu iṣẹ-aisan ati ilera ilera iṣan, wọn le ṣee lo ni awọn ọna miiran lati ṣe itọju tabi dena awọn aisan ti ogbologbo," Schubert sọ.

- Awọn oludije Alzheimer (AD oògùn) awọn oludije: J147

Curcumin, eroja akọkọ ti ara koriko ti koriko ti India, ti o jẹ ipalara ti nmu, igbọjade ROS, majẹmu amyloid, ati excitotoxicity, ati pe o munadoko julọ ninu awọn awoṣe ti o dara ti AD. Sibẹsibẹ, curcumin ni iṣẹ-ṣiṣe neurotrophic ti o kere pupọ, aiṣedeede ti ko dara, ati iṣedede iṣọn ọpọlọ. Lati mu iṣẹ-ṣiṣe neurotrophic ati iduroṣinṣin ti iṣelọpọ ti curcumin mu, a lo awọn kemistri ti SAR ti a ṣe ayẹwo lati ṣe atunṣe awọn ohun-ini imọ-oogun lakoko kannaa ti o npọ si agbara ati awọn ẹya ara rẹ. Ni ibẹrẹ ọna eto eto ti a npe ni curpyin labile ti a ti tun ṣe si pyrazole lati ṣe CNB-001, pẹlu ilọsiwaju iduroṣinṣin ati iṣẹ-ṣiṣe neuroprotective lori curcumin. Ṣiṣayẹwo ti eto ti awọn ẹgbẹ lori mẹta oruka ti phenyl ti CNB-001 fihan pe awọn ẹgbẹ hydroxl kii ṣe pataki fun aṣayan iṣẹ-ṣiṣe ni awọn aṣeyọri ayẹwo meje. Awọn afikun awọn ẹgbẹ methyl meji si iwọn pyyzole ti o ni iwọn phenyl ti mu pẹlu CNB-023 pẹlu agbara ti o dara julọ lori CNB-001. Sibẹsibẹ, CNB-023 jẹ gíga lipophilic (cLogP = 7.66), ati awọn agbo ogun pẹlu lipophilicity giga ni ọpọlọpọ gbese. Lati din ikọn ti o yẹ ki o ṣe idanimọ awọn ohun elo ti o kere ju fun iṣẹ-ṣiṣe, ọkan ninu awọn ẹgbẹ meji ti o jẹ kinnamini ti yọ kuro ati pe iṣelọ siwaju sii yori si iwọn ti o lagbara pupọ. J147. J147 jẹ 5-10 igba diẹ ni agbara ni gbogbo awọn idanwo ayẹwo bi CNB-001, lakoko ti curcumin ni diẹ tabi ko si aṣayan iṣẹ-ṣiṣe ni eyikeyi idanwo. J147 kii ṣe ni agbara pupọ nikan bakanna o tun ni awọn ohun-elo kemikolo-kemikali daradara (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) ni a ti ṣe iwadi ni ọpọlọ ni deede ati awọn apẹẹrẹ AD si ibi ti o ni ipa ti o lagbara lasan.

Ẹnikan ti o ni ibakcdun ti o ṣe J147 le jẹ ibajẹ si awọn amines ti oorun oorun / hydrazines ti o le jẹ arun carcinogenic. Lati ṣawari iṣeeṣe yii, iduroṣinṣin ti iṣelọpọ ti J147 ni a kẹkọ ni awọn microsomes, ninu pilasima asin, ati ni vivo. O ti fihan pe J147 (1146963-51-0) ko ni ipalara si awọn amines aromatic tabi awọn hydrazines, pe scaffold jẹ iduroṣinṣin ti o ni idiwọn, ati pe o ti yipada si awọn metabolites oxidative meji tabi mẹta ninu eniyan, isinku, eku, ọbọ, ati awọn microsomes. Lati ṣayẹwo aabo fun awọn metabolite wọnyi, a ti ṣapọ gbogbo awọn mimo metabolites ẹdọta mẹta ti eniyan ati ti ṣe idanwo wọn fun iṣẹ-ṣiṣe ti ibi ninu awọn aisan ti neuroprotection. Ko si ọkan ninu awọn metabolites wọnyi jẹ majele, ati ọpọlọpọ awọn metabolites ni awọn iṣẹ ti ibi ti o jọra ti J147.

- Awọn oludije Alzheimer (AD oògùn) awọn oludije: CMS121

CMS121 jẹ itọsẹ ti fisetin. Ni ọdun diẹ sẹhin, a ti fi han pe fisetin flavonoid jẹ iṣiṣẹ ẹnu, neuroprotective, ati molikula ti o ni iwuri imọ ni ọpọlọpọ awọn awoṣe ẹranko ti awọn rudurudu CNS. Fisetin ni iṣẹ antioxidant taara ati o le ṣetọju awọn ipele intracellular ti GSH labẹ wahala. Ni afikun, fisetin ni iṣẹ neurotrophic ati iṣẹ-egboogi-iredodo mejeeji. Awọn iṣẹ jakejado yii ni imọran pe fisetin ni agbara lati dinku isonu ti iṣẹ iṣan ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn rudurudu pupọ. Sibẹsibẹ, EC50 giga ti o jo ni awọn ayewo orisun sẹẹli (2-5 μM), lipophilicity kekere (cLogP 1.24), tPSA giga (107), ati bioavailability ti ko dara ni fisetin ti o ni opin fun idagbasoke siwaju bi oludibo oogun.

Ipenija yii ni lati ṣe atunṣe agbara ti fisetin ni awọn ọna ti nọnu-laini pupọ lakoko kannaa ti o ni awọn ohun elo ti o ni imọ-ara-ẹni lati ni ibamu pẹlu awọn ti o ni awọn CNS oloro ti o nirawọn (iwukara molulamu ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) .Awọn ọna ti o yatọ si ni a lo lati ṣe atunṣe fisẹti. Ni akọkọ, awọn ẹgbẹ hydroxyl yatọ si ti yipada ni ọna ifarahan lati ṣe imukuro awọn sulfabili / glucuronidate metabolites. Ni ọna keji, a ṣe iyipada si scaffold flavone si quinoline, lakoko ti o wa ni akoko kanna ti o ni awọn eroja eroja pataki ti fisetin.Lati ṣe akiyesi ọna imudaniloju ti oògùn multitarget, a ti ṣe ipilẹṣẹ awọn ohun itọsẹ pẹlu awọn iṣẹ ti o dara julọ ni itẹto alaisan ti aarun ati ni Vitros issiaria aisan. Mii awọn iṣẹ afikun mẹta ti fisetini ni idaduro ninu awọn itọsẹ miiran, pẹlu itọju GSH, idinamọ ti lipopolysaccharide bacterial (LPS) ti fa idasiloju iṣan ti microglial, ati awọn ti o yatọ si PC12, iyatọ ti iṣẹ-ṣiṣe neurotrophic. Awọn itọsẹ gbigbọn CMS-140 ati awọn quinolone CMS-121 jẹ 600 ati 400 igba diẹ sii ni agbara, lẹsẹsẹ, ju ẹja ninu itọju ischemia (Nọmba.) Bayi, o ṣee ṣe lati ṣetọju awọn agbara multitarget ti polyphenol nigba ti o nmu awọn mejeeji physiochemical ati awọn ohun-iṣelọpọ iṣelọpọ ti compound.

- Awọn oludije Alzheimer (AD oògùn) awọn oludije: CAD31

Gbogbo awọn ipa ti ẹkọ ọpọlọ ọpọlọ ti CAD31 ni o dara ni ipo ti idilọwọ diẹ ninu awọn iṣẹlẹ ti o fagile ni awọn ọjọ aisan ti ko ni nkan ti o niiṣe.

CAD31 jẹ oludije oogun Alzheimer (AD) ti o yan lori ipilẹ agbara rẹ lati ṣe iwuri fun atunse ti sẹẹli ọmọ inu oyun ti iṣan ti iṣan ọmọ inu eniyan ati ni awọn eku APPswe / PS1ΔE9 AD. Lati gbe CAD-31 lọ si ile-iwosan naa, a ṣe awọn adanwo lati pinnu idiwọ iṣan-ara rẹ ati awọn ohun-iṣoogun ti oogun, ati lati ṣe ayẹwo ipa iṣoogun rẹ ninu awoṣe asin lile ti AD.

CAD31 ni awọn ohun elo ti o ni ailera-ainika ninu awọn ẹya ara eegun aifọwọyi pato ti o yatọ mẹfa ti o nmu irokeke ti o riiye ninu ọpọlọ iṣaaju. Ẹkọ oogun ati iṣawari ijinlẹ awọn ijinlẹ ti fihan pe CAD31 jẹ okunfa ati pe o ṣeeṣe ailewu. Nigbati a ba jẹun si arugbo, awọn ekuro APPswe / PS1ΔE9 AD ti aisan bẹrẹ ni awọn ọdun 10 fun ọdun mẹwa 3 ninu apẹrẹ iṣan ti arun naa, idinku ninu ailera iranti ati ipalara ọpọlọ, bii ilosoke ninu ọrọ ti awọn ọlọjẹ synaptic. Awọn data iṣelọpọ ti o kere-kere ti ọpọlọ lati ọpọlọ ati pilasima fihan pe ipa pataki ti CAD-31 ti wa ni dojukọ lori iṣelọpọ agbara ati iredodo. Ọna ọna atupọ ti awọn alaye iṣafihan ti ẹda ti fihan pe CAD-31 ni awọn ipa pataki lori iṣeduro ipọnju ati AD ọna agbara ọna-ara agbara.

( 16 34 25 )↗

4.Conclusion

Ẹgbẹ oluwadi ti wa ni idojukọ lori nini awọn GNP meji sinu awọn idanwo egbogi eniyan. Awọn iyọda fisetin, CMS121, ni o wa ninu awọn ẹkọ toxicology ti eranko ti a nilo fun ifọwọsi FDA lati bẹrẹ awọn idanwo ile-iwosan. Awọn iyatọ curcumin, J147, wa labẹ atunyẹwo FDA fun alawansi lati bẹrẹ awọn itọju egbogi fun AD ni kutukutu odun to nbo. Ẹgbẹ naa ngbero lati ṣafikun awọn ami-ami-ọja biokemika fun agbalagba sinu awọn iwadii ile-iwosan lati ṣe idanwo fun awọn ohun elo geroprotective ti o ṣeeṣe.Ẹwọn oluwadi sọ pe iwadii ti awọn oludije oògùn AD wọnyi ṣe afihan apẹẹrẹ awoṣe ti oògùn ti wọn ti ṣe gẹgẹbi ọna ti o le ṣe afihan fun idaniloju afikun Awọn agbo ogun GNP ti yoo ṣe iranlọwọ igbelaruge ilera ti ogbologbo. Eyi le ṣe itọkasi awọn opo gigun ti epo fun awọn oògùn lati ṣe itọju awọn aisan ti ogbologbo fun eyiti ko si itọju bayi.

AASraw jẹ olupese ọjọgbọn ti J147, CMS121, CAD31 lulú eyiti o ni laabu ominira ati ile-iṣẹ nla bi atilẹyin, gbogbo iṣelọpọ yoo ṣee ṣe labẹ ilana CGMP ati eto iṣakoso didara didara tọpinpin. Eto ipese naa jẹ iduroṣinṣin, mejeeji soobu ati awọn aṣẹ osunwon jẹ itẹwọgba.Kaabo lati ni imọ siwaju sii alaye nipa AASraw!

De mi Bayi

Onkọwe nkan yii:

Dokita Monique Ilu Họngi ti gboye lati UK Imperial College London Oluko ti Oogun

Iwe Iwe Iroyin Imọ-jinlẹ Onkọwe:

1. Chen-yi Cheng
Ile-iwe Iṣoogun Ipilẹ, Ile-ẹkọ Iṣoogun Xinxiang, Xinxiang, Henan 453003, China
2. Guoheng Zhong
Ile-iṣẹ Bioland (Isegun Atunse Guangzhou ati Ilera Guangdong Ilera), Guangzhou, 510005, China
3. Hanika Rizo
Ẹka ti Awọn sáyẹnsì Aye, Ile-iṣẹ Geoscience Ottawa-Carleton, Ile-ẹkọ giga Carleton, Ottawa, ON, K1S 5B6, Kanada
4. Bing Z. Carter PhD
Yunifasiti ti Texas MD Anderson Ile-iṣẹ Akàn, Dept ti Lukimia, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, USA

5.Jeffrey A. Herron

Ẹka ti Kemikali ati Imọ-ẹrọ Biological, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA
Ni ọna kan ko ṣe dokita/onimo ijinlẹ sayensi yii fọwọsi tabi ṣagbero rira, tita, tabi lilo ọja yii fun eyikeyi idi. Aasraw ko ni ibatan tabi ibatan, mimọ tabi bibẹẹkọ, pẹlu dokita yii. Idi ti mẹnuba dokita yii ni lati jẹwọ, jẹwọ ati iyin fun iwadii pipe ati iṣẹ idagbasoke ti awọn onimọ-jinlẹ ti n ṣiṣẹ lori nkan yii ṣe.

jo

[1] Goedert M, Spillantini MG. Ọgọrun ọdun ti arun Alzheimer. Imọ. Ọdun 2006;314:777–781. doi: 10.1126 / ijinle sayensi.1132814.[2] McKeith I, Cummings J. Awọn iyipada ihuwasi ati awọn aami aisan inu ọkan ninu awọn rudurudu iyawere. Lancet Neurol. Ọdun 2005;4:735–742. doi: 10.1016 / S1474-4422 (05) 70219-2.

[3] Haas C. Awọn ilana, idagbasoke, ati awọn ọfin ti awọn aṣayan itọju ailera fun arun Alzheimer. J Alzheimers Dis. Ọdun 2012;28:241–281.

[4] Rafii MS, Aisen PS. Awọn idagbasoke aipẹ ni awọn itọju ailera aisan Alzheimer. BMC Med. Ọdun 2009;7:7. doi: 10.1186 / 1741-7015-7-7.

[5] Liu Y, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Itọsẹ neuroprotective ti o gbooro ti curcumin. J Neurochem. Ọdun 2008;105:1336–1345. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05236.x.

[6] Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. Curry turari curcumin dinku ibajẹ oxidative ati amyloid pathology ninu asin transgenic Alzheimer kan. J Neurosci. Ọdun 2001;21:8370–8377.

[7] Belzung C, Griebel G. Wiwọn deede ati aibalẹ aibalẹ-bi ihuwasi ninu awọn eku: atunyẹwo. Behav Brain Res. Ọdun 2001;125:141–149. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00291-1.

[8] Thompson RF, Krupa DJ. Eto awọn itọpa iranti ni ọpọlọ mammalian. Annu Rev Neurosci. Ọdun 1994;17:519–549. doi: 10.1146/annurev.ne.17.030194.002511.

[9] Maren S, Fanselow MS. Awọn amygdala ati iberu karabosipo: ti awọn nut ti a sisan? Neuron. Ọdun 1996;16:237–240. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 80041-0.

[10] Rogan MT, LeDoux JE. Imolara: awọn ọna ṣiṣe, awọn sẹẹli, ṣiṣu synapti. Ẹyin sẹẹli. 1996;85:469–475. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81247-7.

[11] Davis JB, Maher P. Protein kinase C imuṣiṣẹ ṣe idiwọ cytotoxicity ti o fa glutamate ni laini sẹẹli neuronal. Ọpọlọ Res. 1994;652:169–173. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 90334-4.

[12] Tan S, Sagara Y, Liu Y, Maher P, Schubert D. Ilana ti iṣelọpọ ẹda atẹgun ti n ṣiṣẹ lakoko iku sẹẹli. J Ẹjẹ Biol. 1998;141:1423–1432. doi: 10.1083 / jcb.141.6.1423.

[13] Golde TE, Schneider LS, Koo EH. Awọn oogun elegbogi-beta ni arun Alzheimer: iwulo fun iyipada paradigm. Neuron. Ọdun 2011;69:203–213. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.002.

[14] Bishop NA, Lu T, Yankner BA. Awọn ilana iṣan ti ogbo ati idinku imọ. Iseda. Ọdun 2010;464:529–535. doi: 10.1038 / iseda08983.

[15] Schubert D. Ipa ti o ṣeeṣe ti adhesion ni iyipada synapti. Awọn aṣa Neurosci. Ọdun 1991;14:127–130. doi: 10.1016 / 0166-2236 (91) 90078-9.

1 fẹran

49309 ìwò

O le tun fẹ

Comments ti wa ni pipade.